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Malattia di Castleman - Dove sta la ricerca?

26 ott 2020

La malattia di Castleman è una malattia rara linfoproliferativa, il che significa che causa un disturbo del sistema immunitario causando una proliferazione anomala delle cosiddette cellule linfoidi. Queste cellule producono linfociti, che sono globuli bianchi che difendono il corpo dai corpi estranei.

La complessità della malattia di Castleman risiede nel fatto che si trova all'intersezione di diverse aree terapeutiche: ematologia, oncologia, reumatologia e virologia. È una malattia rara con una causa incerta, le sue manifestazioni cliniche sono eterogenee e pone molteplici difficoltà terapeutiche e diagnostiche. 

Se lo desiderate, potete trovare informazioni più dettagliate sull'attuale trattamento e diagnosi della malattia di Castleman nell'articolo "Malattia di Castleman: tutto quello che dovete sapere!".

Qual è lo stato della ricerca sull'origine ancora sconosciuta della malattia? Quali progetti di ricerca clinica sono in corso e come, in quanto paziente, posso diventare attore e far progredire la ricerca?

Malattia di Castleman - Dove sta la ricerca?

Quali sono i progetti di ricerca in corso nella malattia di Castleman?

Dalla prima descrizione di questa malattia da parte del Dr. Benjamin Castleman, un medico di Boston, in un caso clinico del 1954 e la caratterizzazione della forma multicentrica solo 18 anni dopo, nel 1972, sono stati fatti molti progressi. Sia nella differenziazione dei sottotipi della malattia, sia nello studio delle sue cause con il ruolo dell'IL-6 e dell'HHV-8 nella risposta immunitaria, sia nella ricerca di trattamenti efficaci, sono stati fatti grandi progressi e stanno portando a una migliore comprensione della malattia e della sua gestione.

Tuttavia, c'è ancora molta strada da fare per svelare i misteri che circondano le cause della malattia di Castleman. Sono cinque le principali questioni di ricerca che i ricercatori affrontano oggi.

Cosa causa l'iperattivazione del sistema immunitario nella Malattia di Castleman?

Questa è una delle principali domande alle quali i ricercatori stanno cercando di rispondere.

Un'ipotesi che potrebbe rispondere a questa domanda è che un virus o un altro agente patogeno scatenerebbe l'attivazione del sistema immunitario. Una volta attivato, il sistema immunitario rilascia proteine infiammatorie che possono causare sintomi influenzali e insufficienza degli organi.Gli studi HUNT I, II et III esaminano campioni di linfonodi di pazienti affetti dalla Malattia di Castleman per "cacciare" l'ARN (una sorta di impronta digitale) dagli agenti patogeni. Se la causa è un virus, è così che i ricercatori potranno confermarlo.

Un'altra ipotesi, in risposta a questa domanda, è che i pazienti affetti dalla Malattia di Castleman potrebbero avere un difetto genetico che causa il funzionamento continuo e incontrollabile del sistema immunitario. Un genoma è l'insieme completo del DNA (materiale genetico) che contiene tutte le informazioni necessarie per lo sviluppo e la crescita di una persona. Lo studio Castleman Genome Project I (CDCN-2015-004-S) ha esaminato tutto il materiale genetico di 14 pazienti nel 2015 per vedere se c'era un difetto genetico comune nei pazienti con la Malattia di Castleman. La tecnica, chiamata "Sequenziamento dell'intero genoma", ha mostrato una mutazione del gene FAS in una famiglia con diversi membri affetti. Il gene FAS è noto per svolgere un ruolo importante nel mantenimento degli organi linfatici e le mutazioni di questo gene sono associate alla sindrome linfoproliferativa autoimmune, che può avere caratteristiche simili alla Malattia di Castleman. Sulla base del suo lavoro, il Dr. Byun, Professore assistente presso la Icahn School of Medicine di Mount Sinai (New York), sta attualmente conducendo esperimenti per capire come questa mutazione del gene FAS possa avere un ruolo in questa malattia. Gli studi Functional Validation of Genomic Hits I, II, III, IV et V stanno anche cercando di confermare questa ipotesi e di evidenziare le differenze genetiche.

Altri studi sono in corso per evidenziare il ruolo delle mutazioni genetiche nella perturbazione del sistema immunitario. Gli studi FAST (Flow Cytometry And Studies of T-cells) I, FAST II, FAST III, & FAST IV sono alla ricerca di una mutazione comune di un gene infiammatorio nei pazienti affetti dalla Malattia di Castleman e studieranno anche il ruolo di importanti cellule immunitarie chiamate cellule T (che sono i "soldati" del sistema immunitario). 

Lo studio Somatic Mutation Search (CDCN-2016-004-S) ipotizza che la Malattia di Castleman sia causata da cellule tumorali. Le cellule tumorali sono cellule normali che hanno acquisito mutazioni (cambiamenti nel loro DNA) nel corso della vita, chiamate mutazioni somatiche. Questo studio è alla ricerca di cellule tumorali nei linfonodi dei pazienti e aiuterà i ricercatori a scoprire se sono la causa della malattia.

L'identificazione di una causa genetica potrebbe portare a nuovi strumenti diagnostici e nuovi trattamenti.

Infine, un'altra via d'indagine sulla causa dell'iperattivazione del sistema immunitario è in corso di studio nel progetto Autoantibodies in Castleman Disease (CDCN-2018-006-S): gli autoanticorpi. Gli anticorpi sono secreti dalle cellule immunitarie per combattere le infezioni, ma a volte questi anticorpi attaccano le cellule sane nel corpo e sono poi chiamati autoanticorpi. I test precedenti hanno dimostrato che almeno il 20% dei pazienti affetti dalla Malattia di Castleman ha autoanticorpi nel sangue. Questo studio cercherà gli autoanticorpi nel sangue dei pazienti per vedere se questi autoanticorpi causano effettivamente l'attacco delle cellule sane da parte del sistema immunitario.

Che tipo di cellule immunitarie vengono attivate?

Nella Malattia di Castleman, il sistema immunitario si attiva e rilascia proteine infiammatorie chiamate citochine. Queste citochine causano il malfunzionamento e l'arresto degli organi vitali (fegato, reni, midollo osseo) e non sappiamo quali cellule o vie immunitarie sono responsabili dell'attivazione di queste citochine. 

Lo studio Unlock the Cell (CDCN-2015-001-R) sta cercando percorsi cellulari attivati nella Malattia di Castleman. Qui i ricercatori stanno esaminando i linfonodi dei pazienti utilizzando l'immunoistochimica, un processo in grado di identificare alcuni marcatori cellulari. Un processo chiamato citometria a flusso aiuterà a determinare quali tipi di cellule e percorsi sono attivi. Anche lo studio PACE-LN (Pathology Analysis for Castleman Cell Type and Etiology-Lymph Node) (CDCN-2018-BLF) sta studiando questa via, utilizzando algoritmi di apprendimento automatico per identificare i modelli nei campioni e nei pazienti.

D'altra parte, ricerche precedenti hanno identificato specifiche citochine (IL-6, VEGF) che hanno un ruolo importante nell'inizio della malattia, ma resta da determinare quali cellule le producono e se sono coinvolte altre citochine. 

Nello studio Identification of Cytokine Producing Cells (CDCN-2017-004-R), il Dr. Pillai, Professore assistente presso il Children's Hospital di Philadelphia e la Perelman School of Medicine (University of Pennsylvania), esaminerà il tessuto linfonodale dei pazienti per identificare le cellule responsabili della produzione di specifiche citochine. Lo studio PACE-BM (Pathology Analysis for Castleman Cell Type and Etiology-Bone Marrow) è anche alla ricerca di cellule immunitarie e percorsi cellulari che possono essere attivati, ma qui nel midollo osseo piuttosto che nei linfonodi. 

L'identificazione di queste cellule aiuterà a sviluppare in futuro terapie mirate

Lo studio della Malattia di Castleman è particolarmente complicato perché è difficile ottenere campioni di sangue, saliva e linfonodi, che sono essenziali per la ricerca dei tipi di cellule attivate. Questi campioni possono essere conservati in diverse parti del mondo senza che altri ricercatori possano ottenerli. Il progetto CastleBank (una biobanca dedicata alla malattia di Castleman) fornirà una posizione centrale per tutti i campioni, a cui i ricercatori avranno accesso, rendendo molto più facile lo studio della malattia.

Quali sono, nelle cellule, le vie di attivazione del sistema immunitario coinvolte?

Il Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) ha recentemente scoperto che un'importante via del sistema immunitario, chiamata via mTOR, è attivata in alcuni pazienti e può essere responsabile dell'attivazione delle citochine. Lo studio Investigation of mTOR in Castleman Disease (URF-2017, PCPM-2017) (R01-HL141408) analizza la via mTOR in un numero maggiore di pazienti tramite immunoistochimica e citometria a flusso. I primi risultati sono stati presentati alla riunione dell'American Society of Hematology nel 2017, e l'efficacia di un inibitore mTOR (sirolimus) è stata dimostrata in alcuni pazienti refrattari alle terapie mirate all'IL-6.

D'altra parte, lo studio Multi-omic Profiling of iMCD-TAFRO (CDCN-2018-003-R) sta esaminando i linfonodi dei pazienti affetti dalla Malattia di Castleman utilizzando diverse tecnologie all'avanguardia che studieranno centinaia di marcatori per aiutare a determinare i tipi di cellule attive e i percorsi cellulari coinvolti.

Quali fattori vengono rilasciati dalle cellule immunitarie attivate?

Conosciamo alcune delle citochine che hanno un ruolo importante nella Malattia di Castleman, tuttavia, ci sono ancora molte citochine non identificate.

Lo studio SPEED (Serum Proteomics Evaluation for Etio-pathogenesis Data) I (CDCN-2014-001-S) ha misurato 1129 proteine di 7 pazienti sia durante un'epidemia che durante la remissione per scoprire quali altre proteine potrebbero avere un ruolo da svolgere. Gli studi SPEED II (CDCN-2016-005-S) et SPEED III (CDCN-2016-005-S) misurano anche le proteine nel sangue di pazienti con la Malattia di Castleman in tempi diversi, così come pazienti con altre malattie con caratteristiche simili (artrite reumatoide e linfoma di Hodgkin in particolare). Sette istituzioni di tutto il mondo hanno fornito campioni di questi studi. 

Se i ricercatori riusciranno a scoprire quali proteine sono coinvolte, sarà possibile utilizzare trattamenti mirati a queste particolari proteine. Inoltre, l'identificazione di queste proteine potrebbe fornire nuovi modi per diagnosticare la Malattia di Castleman.

Quali sono i trattamenti più efficaci per fermare la malattia di Castleman?

Molti trattamenti sono ancora in fase di sperimentazione al momento. Questi includono

  • Sirolimus, ciclosporina e mofetil micofenolato: sono immunosoppressori spesso utilizzati nelle malattie autoimmuni o per prevenire il rigetto dei trapianti. 
  • Suramina: questo farmaco agisce impedendo che l'IL-6 si attacchi ai linfociti e li colpisca.
  • Bortezomib (Velcade): questo farmaco è usato principalmente per il trattamento del mieloma multiplo, alcuni rapporti suggeriscono anche che potrebbe aiutare alcune persone con la Malattia di Castleman.
  • Rituximab (Rituxan): Questo farmaco è usato per trattare alcuni tipi di linfoma e può essere utile per le persone affette dalla Malattia di Castleman.
  • Silmitasertib o CX-4945: Questo farmaco orale blocca il CK2, una proteina che aiuta alcune cellule a crescere e a dividersi. È ancora nelle prime fasi di sperimentazione per la Malattia di Castleman.

In questa malattia sono stati utilizzati e sono ancora in fase di sperimentazione molti trattamenti diversi, ma non esistevano vere e proprie linee guida né sull'ordine di utilizzo di questi trattamenti né sulle specifiche dei trattamenti in base ai sottotipi della malattia. Un gruppo di esperti internazionali ha esaminato i dati pubblicati esistenti e poi ha formulato raccomandazioni sui tipi di trattamenti che funzionano per i diversi tipi di pazienti. Le linee guida sono state pubblicate in un libro intitolato "International Treatment Guidelines".

Come contribuire alla ricerca?

Se vivete con questa patologia, uno dei modi più importanti per essere coinvolti nella lotta contro la Malattia di Castleman e nella ricerca avanzata è la donazione di campioni. Il Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) raccoglie queste donazioni per formare quella che viene chiamata una biobanca che sarà messa a disposizione dei ricercatori. Per ulteriori informazioni, visitare il sito del CDCN (pagina in inglese). 

Il CDCN è una rete di iniziative internazionali volte ad accelerare la ricerca e la cura della Malattia di Castleman. Facilita la collaborazione all'interno della comunità di ricerca globale mobilitando risorse, investendo strategicamente in studi ad alto impatto e sostenendo i pazienti e le loro famiglie.

Inoltre, il CDCN ha creato il registro "ACCELERATE", che mira a combinare i dati medici di centinaia di pazienti affetti dalla Malattia di Castleman, in modo che i ricercatori possano scoprire modelli e indizi che potrebbero aiutare i medici a comprendere e curare meglio la Malattia di Castleman. I pazienti affetti dalla Malattia di Castleman possono iscriversi al registro e contribuire con i loro dati medici per migliorare e far progredire questo progetto. Se siete interessati a partecipare, maggiori informazioni possono essere trovate direttamente sul sito web del CDCN (sito in inglese).

Troverete anche tutti gli studi attuali, con il loro stato, sul sito clinicaltrials.gov (in inglese). Alcuni di questi studi reclutano pazienti per testare nuovi trattamenti o per richiedere donazioni di campioni. 

Per andare oltre:

Non esitate a visitare il sito web del CDCN (Castleman Disease Collaborative Network) per ulteriori informazioni. Questo sito è disponibile solo in inglese.

Potete anche unirvi alla comunità "Malattia di Castleman" su Carenity per condividere la vostra esperienza, trovare supporto e scambiare informazioni con altri pazienti o familiari.


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Forza a tutte e tutti!

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Autore: Charlotte Avril, Data scientist

Charlotte Avril è attualmente Data Scientist Intern presso Carenity. Il suo ruolo consiste nello scrivere i questionari d'indagine proposti ai pazienti, nell'analizzare i dati raccolti e nel contribuire alla... >> Per saperne di più

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