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MediatorⓇ: uno sguardo indietro ai suoi effetti collaterali.

Pubblicata il 27 apr 2021 • Da Aurélien De Biagi

MediatorⓇ o Benfluorex in INN (denominazione comune internazionale) è stato commercializzato per la prima volta in Francia (e in altri paesi europei) nel 1976 dai laboratori Servier. È stato ritirato dal mercato francese il 30 novembre 2009 dopo che sono stati identificati gravi effetti avversi (valvulopatia e ipertensione polmonare). Anche se questi effetti sarebbero stati noti ben prima del 2009, ha continuato ad essere commercializzato per molti anni.

MediatorⓇ, come funziona? Quali erano le indicazioni per questo farmaco? Perché è stato tolto dal mercato? Quali sono questi effetti collaterali? Qui vi diciamo tutto!


MediatorⓇ: uno sguardo indietro ai suoi effetti collaterali.

MediatorⓇ

Benfluorex è il principio attivo di MediatorⓇ; cioè la molecola che fornirà l'effetto desiderato del farmaco. È una molecola ipoglicemizzante e anoressizzante (o soppressore dell'appetito). È un derivato della fenfluramina (indicata nel trattamento dell'epilessia e che ha anche proprietà anoressizzanti) che fa anche parte della famiglia delle anfetamine. La fenfluramina e la dexfenfluramina (un altro derivato) sono state ritirate dal mercato dalla FDA (Food & Drug Administration) negli Stati Uniti nel 1997. Si dice che siano stati la causa di casi di valvulopatia e di ipertensione arteriosa polmonare (PAH). 

Benfluorex è stato indicato come coadiuvante di una dieta adeguata in due casi: trigliceridemia e nei pazienti diabetici in sovrappeso.

Infatti, la molecola MediatorⓇ agisce sulle cellule del corpo aumentando la loro sensibilità all'insulina.

Come promemoria, l'insulina permette l'assorbimento del glucosio (zucchero) da parte delle cellule, diminuendo così la glicemia (concentrazione di glucosio nel sangue). 

Oltre a questa azione, questa molecola avrebbe anche un'attività epatica. Aumenterebbe la sintesi del glicogeno (forma di stoccaggio del glucosio), il cui aumento induce una diminuzione dell'appetito. Diminuirà anche la sintesi dei trigliceridi (una forma di grasso).

Tuttavia, le sue proprietà anoressizzanti (attraverso la sua azione epatica) lo hanno reso un trattamento di scelta per le persone che vogliono perdere peso. Anche se non è approvato dall'AMM (autorizzazione all'immissione in commercio), questa pratica è stata ampiamente utilizzata.

Gravi effetti avversi

MediatorⓇ è stato ritirato dal mercato nel novembre 2009 a causa dei suoi gravi effetti collaterali. L'AFSSAPS (Agenzia francese per la sicurezza sanitaria dei prodotti sanitari), predecessore dell'ANSM (Agenzia nazionale per la sicurezza dei medicinali e dei prodotti sanitari) ha giudicato, dopo diversi studi, il rapporto beneficio/rischio sfavorevole.

Gli effetti negativi di MediatorⓇ

Due gravi effetti avversi sono stati identificati in seguito all'assunzione di MediatorⓇ, entrambi potenzialmente fatali: valvulopatia principalmente della valvola mitrale e aortica e ipertensione arteriosa polmonare (PAH).

Valvulopatia: definizione

Le valvole cardiache sono valvole che si aprono e si chiudono secondo il flusso del sangue (impedendo che scorra all'indietro). Si trovano nel cuore, tra le sue quattro cavità. Permettono un flusso unidirezionale di sangue e impediscono la mescolanza di sangue ossigenato e non ossigenato. Ce ne sono quattro: la valvola mitrale, la valvola aortica, la valvola polmonare e la valvola tricuspide. 

Nel caso del benfluorex e dei suoi derivati, principalmente due saranno colpite, le valvole mitrale e aortica, situate nel cuore sinistro. È in quest'ultimo che il sangue appena ossigenato proveniente dal polmone fluirà nell'aorta verso gli organi e i tessuti del nostro corpo. 

Alcuni anoressizzanti (specialmente quelli della famiglia della fenfluramina) danneggiano queste valvole attraverso l'azione di uno dei loro metaboliti attivi (prodotto formato durante il metabolismo di una molecola): la norfenfluramina. Quest'ultimo attiva alcuni recettori cardiaci che portano a una reazione a catena con conseguente ispessimento e rigidità della valvola responsabile del rigurgito. Le conseguenze della valvulopatia sono gravi, richiedono un trattamento lungo (se non per tutta la vita) e potenzialmente fatali. Essi includono aritmie (disturbi del ritmo cardiaco), ictus e insufficienza cardiaca.

PAH: definizione

L'ipertensione polmonare arteriosa (PAH) indotta da farmaci è spesso causata dalla vasocostrizione delle arterie nei polmoni. Questo restringimento del diametro dei vasi aumenterà la pressione al loro interno. Questa costrizione aumenterà anche la resistenza vascolare e causerà un sovraccarico sul cuore destro (parte del cuore che riceve il sangue venoso dal corpo, senza ossigeno, e lo invia ai polmoni). Alla fine, questo sovraccarico causerà un'insufficienza cardiaca destra. La prognosi in caso di PAH è scarsa. Infatti, senza trattamento, l'aspettativa di vita non supera i 3 anni. 

Oggi, ci sono trattamenti che possono migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita. Molecole come i bloccanti dei canali del calcio permettono la vasodilatazione o le prostacicline. Per molto tempo, solo un trapianto di polmone poteva aiutare i pazienti a lungo termine, ma oggi le prostacicline sono un'alternativa al trapianto di polmone. Tuttavia, hanno degli svantaggi: costo elevato, rischi infettivi (attraverso i cateteri necessari per inserire la via endovenosa) ed effetti collaterali (diarrea, mal di testa, dolore alla mascella). 

Ci sono anche nuove terapie, alcune già commercializzate come l'epoprostenolo, il bosentan o iloprost, altre ancora in fase di valutazione come il beraprost e il treprostinil e altre ancora in studi terapeutici come il sildenafil.

Il processo

Il caso MediatorⓇ ha coinvolto diverse parti. Il farmaco è stato sviluppato e commercializzato dal laboratorio francese Servier

  • Questo gruppo farmaceutico era ed è ancora una delle più grandi aziende farmaceutiche, con 22.000 dipendenti. Con operazioni in molti paesi del mondo, i progetti di ricerca dell'azienda sono attualmente focalizzati su molte aree terapeutiche. Esempi sono le malattie cardiovascolari, il diabete, le malattie neuropsichiatriche e altre...
  • L'ANSM, precedentemente noto come AFSSAPS, un'autorità governativa che garantisce la sicurezza dei farmaci e dei prodotti sanitari commercializzati in Francia, è stato anche coinvolto in questo processo. Infatti, avrebbe fallito nella sua missione di cane da guardia dei farmaci ritardando il ritiro dal mercato delle specialità a base di benfluorex.

Già nel 1989, sono stati osservati gravi effetti collaterali in pazienti che assumevano questa molecola (ritiro delle fenfluramine negli Stati Uniti nel 1997). Tuttavia, il ritiro dell'autorizzazione alla commercializzazione del farmaco ha avuto luogo solo alla fine del 2009, in particolare grazie all'intervento di uno pneumologo: il Dr. FRACHON. 

Dopo mesi (apertura del processo il 23 settembre 2019, pronunciamento della sentenza il 29 marzo 2021) si è concluso uno dei processi più lunghi della storia francese. I Laboratori Servier sono stati condannati a 2,7 milioni di euro per "inganno aggravato" e "omicidio colposo e lesioni involontarie", nonché al risarcimento delle vittime o delle loro famiglie. L'ANSM è stata multata di 225.000 euro per omicidio colposo e lesioni involontarie e di 78.000 euro per reati minori.

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